【減重專欄1】減重藥物的前世今生，Ch1：發展歷史及瓶頸 ;Ch2：革命性進展

肥胖，指的是體內脂肪過多，超過正常範圍，影響健康的一種慢性病。目前全臺灣過重和肥胖的比例超過50%，跟30年前相比增加超過一倍。肥胖和許多慢性病關係密切，例如：三高、睡眠呼吸中止、脂肪肝、多囊性卵巢、憂鬱症等。近年來隨著新藥物的發展及突破，以體重管理為導向的治療成為慢性病逐漸重視的一塊。

【ch1減重藥物：發展歷史及瓶頸】

減重的基石是「生活型態的改變」，也一直被寫進醫療指引裡，包括降低飲食熱量攝取、增加運動量和認知行為介入。回顧歷史，早於一百年前人們就對減肥藥物產生高度的興趣，不僅相關門診常見，病人也希望可以不用克制飲食、不用運動，只要吃醫生開的藥就可以減重。

林冠宇院長提到，現在其實沒有所謂健康的處方藥物可以增加基礎代謝率，減重藥物的發展進程其實是在「核准」、「發現副作用」、「重新調整用藥」的不斷循環。

1990年代，有一種藥物組合Fenfluramine 和 phentermine，俗稱「芬芬」（phen-fen），是和安非他命類似結構的合成物，屬於交感神經興奮劑，因為可以降低食欲，促進代謝而在美國風行一時，光一年就可開出幾千萬張的處方箋。但後來發現此藥物會引起心臟瓣膜問題，出現肺高壓，被美國食品藥物管理局（FDA）禁止使用。

2000年之後，出現一種新藥Sibutramine（諾美婷）開始風行，藉由調節腦內血清素而抑制食慾，也得到了FDA核可。可惜事與願違，諾美婷在2010年因為增加心肌梗塞（28%）和中風（38%）的風險而下市。由此可看出減重藥物的發展可說是一波三折。

經過上述2種新藥導致的心臟方面的風險爭議後，2012年FDA決議，減重藥在核准前後皆須提交心血管風險的數據。同年，有一種同樣可調節血清素的藥Lorcaserin沛麗婷，得到核可後開始了安全性的大型隨機臨床試驗，也曾在台灣流行過。結果在2020年意外發現，服用Lorcaserin的組別發生各項癌症的機率比較高，包括胰臟、大腸和肺癌。也因此Lorcaserin在2020年撤出市場。

2000～2020年可說是減肥藥的黑暗期，雖然陸續有新的口服藥如Qsymia （phentermine／topiramate），這種增加正腎上腺素釋放的藥物合併抗癲癇的藥物，有抑制食慾的效果；以及康纖芙Contrave（Natrexone／Bupropion），為抗憂鬱劑和鴉片拮抗劑的複方藥，能對抗飢餓感、降低食物渴望，解決情緒進食的問題。然而這些藥的潛在副作用風險較多，心血管試驗也不夠完整，甚至可能增加罹癌風險，因此醫療端對肥胖藥物的安全性和益處之間的權衡普遍持謹慎態度。直到腸泌素的出現，才產生根本性的改變。

【ch2.減重藥的革命性進展】

在這樣的各式減重藥反覆核准又下市的時空背景下，GLP-1(腸泌素)的問世不僅在糖尿病的治療，也在減重的治療帶來了革命性的進展。GLP-1(腸泌素)，全名叫做Glucagon-like peptide-1 agonists。早在二十世紀初期，科學家就發現人們吃東西時，腸道會分泌多種賀爾蒙，有調節血糖的功能，命名為腸泌素incretin。其中GLP-1 扮演的角色包括：促進用餐後島素分泌、延緩胃排空速率、抑制餐後昇糖素的分泌與抑制食慾，藉此降低體重。

林冠宇院長說明，2010-2020之間，共有五種腸泌素上市，其中有減重適應症的為liraglutide，一天施打一次，因為每天施打較麻煩，雖然心血管安全性相較先前藥物相對完整，但未引起市場太多注意。

真正造成突破的是每週一次2.4 mg的semaglutide，商品名Wegovy，創下兩個第一，首先，在2021年發表的STEP1，成為第一個突破10%體重的藥物，達到14.8% （安慰劑只有2.4%），其次是在2023年發表的SELECT trial，成為第一個在有心血管疾病但沒有糖尿病的肥胖病人中，短短48週可以降低20%心臟病、中風或因心血管疾病死亡的風險的減重藥物。林冠宇院長強調，這是一個跨時代的里程碑，改變了醫療界對減重藥物的看法，不僅僅是身形外觀好看或改善代謝指標，而是有了更有說服力的目標──降低死亡率，而FDA也很快速的在今年3月擴大2.4 mg Wegovy的適應症。

*註1:第一段文章所標示紅字的減重藥物多有嚴重副作用或已下架，僅作藥物歷史回顧，並非醫師建議處方

*註2:本系列文章為林冠宇院長接受podcast專訪整理撰寫，所有權歸屬，請勿任意未經同意、告知便自行轉載!

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